Эрибулин выпадают ли волосы

Опубликовано: 17.09.2024

В настоящее время единого стандарта лечения пациенток с метастатическим раком молочной железы (РМЖ), ранее получавших терапию, не существует. Эрибулина мезилат одобрен в России для лечения больных местнораспространенным или метастатическим РМЖ, у которых отмечалось прогрессирование заболевания после применения не менее одного режима химиотерапии, назначенного по поводу распространенного заболевания и включавшего антрациклины и таксаны. В статье представлен обобщенный опыт применения эрибулина в реальной клинической практике при метастатическом РМЖ, а также рассмотрен клинический случай. Проанализированы эффективность и безопасность эрибулина, в частности при длительном применении, нежелательные явления.

Рак молочной железы (РМЖ) занимает второе место в структуре общей онкологической заболеваемости, уступая по частоте раку кожи, и остается основной онкологической патологией в женской популяции (20,9%): за период с 2005 по 2015 г. зафиксирован прирост стандартизированного показателя заболеваемости на 21% [1].

Благодаря инновационным противоопухолевым препаратам метастатический РМЖ перешел в разряд заболеваний с «хроническим» течением. То есть появилась возможность сдерживать прогрессирование болезни на протяжении длительного периода. Пациентки при этом сохраняют социальную активность и работоспособность. Основной целью лечения является увеличение продолжительности жизни при максимальном сохранении ее качества [2].

Благодаря внедрению в клиническую практику таргетных препаратов существенно улучшился прогноз заболевания при HER2-положительном РМЖ. Однако серьезную проблему по-прежнему представляет лечение пациенток с HER2-негативным РМЖ. Речь, в частности, идет об опухолях с трижды негативным (ТН) фенотипом, при которых отсутствуют специфические мишени для таргетной и гормональной терапии, чем обусловлено крайне агрессивное течение и быстрое прогрессирование заболевания [3]. При этом единственным надежным критерием, определяющим влияние терапии на увеличение продолжительности жизни, является показатель общей выживаемости (ОВ).

Антрациклины и таксаны остаются наиболее эффективными препаратами для лечения РМЖ, но резерв их использования при распространенном процессе ограничен в силу частого применения в неоадъювантных, адъювантных режимах и первой линии метастатического РМЖ. Выбор режимов для последующих линий представляет сложную задачу в ежедневной практике врачей-онкологов из-за отсутствия доказанного преимущества какого-либо из зарегистрированных препаратов по показателю ОВ. В соответствии с регистрационным показанием эрибулин рекомендован при местнораспространенном или метастатическом РМЖ у пациенток, получивших ранее не менее одного режима химиотерапии по поводу распространенного заболевания [4]. При этом более раннее назначение эрибулина ассоциируется с более значимым увеличением продолжительности жизни [5].

Эффективность и безопасность эрибулина

По механизму действия эрибулин отличается от других препаратов, у которых мишенью служит тубулин. Эрибулин блокирует митоз посредством образования функционально неактивных тубулиновых агрегатов, необратимо подавляя фазу роста микротрубочек и не влияя на фазу укорачивания [4, 6]. Эрибулин также воздействует на микроокружение опухоли и ее фенотип с помощью механизмов, не связанных с его антимитотическим эффектом. Эти дополнительные эффекты включают ремоделирование сосудистого русла опухоли, при котором улучшается перфузия центральной части опухоли и снижается ее гипоксия, и фенотипический переход более агрессивных мезенхимальных фенотипов в менее агрессивные эпителиальные посредством инверсии эпителиально-мезенхимальной трансформации [4, 7, 8].

Эрибулин в режиме монотерапии достоверно и клинически значимо увеличивает продолжительность жизни больных метастатическим РМЖ, получивших в анамнезе несколько режимов химиотерапии, когда резервы антрациклинов и таксанов исчерпаны (в сравнении с терапией по выбору врача) (исследование EMBRACE) [9].

В исследовании III фазы сравнивали эффективность эрибулина и капецитабина. Основными конечными точками служили ОВ и выживаемость без прогрессирования (ВБП). При анализе всей популяции медиана ОВ была выше в группе эрибулина (15,9 против 14,5 месяца). Различия оказались близки к достоверным, но не достигли статистической значимости (р = 0,056) [10].

Изначально запланированный подгрупповой анализ в рамках данного исследования продемонстрировал, что в отдельных подгруппах эрибулина разница в ОВ была достоверно выше, чем в группе капецитабина. В группе эрибулина достоверная разница в увеличении ОВ на 2,4 месяца наблюдалась у пациенток с HER2-негативным РМЖ (15,9 и 13,5 месяца соответственно; p = 0,030) и на 3,9 месяца – с ЕR-негативным РМЖ (14,4 и 10,5 месяца соответственно; p = 0,0162). Максимальное различие в ОВ на пять месяцев зафиксировано у пациенток с ТН РМЖ (14,4 месяца в группе эрибулина и 9,4 месяца в группе капецитабина; p = 0,0062) [11]. Оценка качества жизни продемонстрировала улучшение показателей в обеих химиотерапевтических группах, причем выигрыш в группе эрибулина был более существенным, чем в группе капецитабина [12].

Помимо результатов исследований, упомянутых выше, в настоящее время доступны данные объединенного анализа. Из 1864 больных, участвовавших в двух исследованиях, 1644 пациентки получили химиотерапию эрибулином после первой линии по поводу распространенного заболевания. Достоверная разница в увеличении ОВ при использовании эрибулина отмечалась во всей популяции больных, а также в подгруппе ТН РМЖ (различия составили 4,3 месяца) и HER2-негативного РМЖ (3,1 месяца) [13]. Таким образом, объединенный анализ подтвердил существенные преимущества эрибулина перед другими видами терапии у больных распространенным РМЖ после применения антрациклинов и таксанов.

Кроме данных международных рандомизированных исследований для клиницистов особую ценность представляют результаты применения эрибулина в рутинной клинической практике.

Нами был проведен ретроспективный анализ эффективности и безопасности применения эрибулина в клинической практике у 26 пациенток с морфологически верифицированным распространенным РМЖ, получивших в условиях реальной клинической практики не менее двух курсов эрибулина после лечения антрациклинами и таксанами. Сбор данных проводился с января 2015 г. по январь 2017 г. Характеристики больных и особенности опухолевого процесса представлены в табл. 1.

Как видно из табл. 1, медиана возраста больных составила 50 лет. Статус – 0–2 балла по шкале ECOG. По результатам иммуногистохимического анализа у 14 пациенток диагностировали HER2-негативный, у девяти – ТН РМЖ. Две пациентки имели HER2-положительный статус и получали лечение эрибулином в комбинации с трастузумабом. У половины больных отмечались метастазы в двух и более органах, у 88,5% – висцеральные метастазы. Чаще метастазы были диагностированы в костях (34,6%), печени (46,2%) и легких (65,4%). Пациентки с метастатическим поражением костей получали стандартную терапию остеомодифицирующими агентами (бисфосфонаты, деносумаб).

Варианты предшествующего лечения приведены в табл. 2. Большинство больных (76,9%) получили терапию антрациклинами и таксанами, а 1/3 – дополнительно капецитабин. 5 (19,2%) пациенткам эрибулин назначали в первой линии терапии, 8 (30,8%) – во второй линии, 6 (23,1%) – в третьей, 4 (15,4%) – в четвертой, 2 (7,7%) – в пятой, 1 (3,8%) – в седьмой.

Лечение эрибулином проводилось в стандартном режиме. Препарат назначали в дозе 1,4 мг/м 2 в виде 2–5-минутной инфузии в 1-й и 8-й дни 21-дневного цикла. 3 (11,5%) больным из-за нежелательных явлений потребовалась редукция дозы препарата до 1,1 мг/м 2 . Повторных редукций дозы не потребовалось. Терапия продолжалась до прогрессирования заболевания, развития неприемлемой токсичности или невозможности введения препарата по любой другой причине, включая отказ от продолжения терапии. Эффективность в рамках клинической практики оценивали после каждых двух курсов лечения по критериям RECIST [14].

Всего проведено 133 цикла терапии эрибулином. Медиана числа циклов эрибулина, полученных больными, достигла пяти, диапазон составил от двух до десяти циклов. Ни у одной пациентки не зафиксировано полной или частичной регрессии. Между тем более чем у половины (65,4%) удалось достичь стабилизации заболевания. Медиана времени без прогрессирования составила 4,01 месяца (95%-ный доверительный интервал 1,91–5,54).

Полученные результаты свидетельствуют о высокой противоопухолевой активности препарата (большинство больных имели висцеральные метастазы, половина из них получала препарат в качестве третьей и последующих линий терапии). Несмотря на то что медиана времени до прогрессирования составила четыре месяца, у 5 (19,2%) больных зафиксирована длительная стабилизация заболевания, в частности свыше шести месяцев.

Оценивая токсичные реакции, можно отметить, что у 8 (30,8%) пациенток каких-либо нежелательных явлений не зарегистрировано. Среди побочных реакций чаще наблюдались тошнота 1–2-й степени, нейтропения и нейропатия (табл. 3).

В обновленную инструкцию по применению эрибулина была добавлена информация об эффективности и безопасности эрибулина с трастузумабом и капецитабином по результатам исследований фазы II. Данные комбинации эффективны, при этом профиль безопасности соответствует известному профилю безопасности каждого препарата в отдельности [2, 15, 16].

Терапия эрибулином была отменена у 20 (76,9%) пациенток из-за прогрессирования заболевания, у 1 (3,9%) – из-за плохой переносимости.

На основании вышеизложенных данных применения эрибулина в реальной клинической практике у пациенток с метастатическим РМЖ можно сделать вывод, что препарат характеризуется клинической эффективностью, хорошей переносимостью, приемлемым и контролируемым профилем побочных эффектов.

Клинический случай

Больная З. 62 лет.

В 2008 г. проведено комплексное лечение по поводу рака левой молочной железы стадии IIB с включением радикальной мастэктомии слева, дистанционной гамма-терапии, адъювантной полихимиотерапии (шесть циклов без антрациклинов).

В 2009 г. при контрольном обследовании обнаружен рак правой молочной железы. Выполнена радикальная мастэктомия. Послеоперационная стадия – IIIС. Определен рецепторный статус опухоли – ЭР+; ПР-; Her2/neu++; дополнительное FISH-тестирование – амплификация отсутствует.

Проведены послеоперационная дистанционная гамма-терапия, восемь циклов дополнительнй полихимиотерапии – комбинация «циклофосфамид + доксорубицин + фторурацил». Дополнительная эндокринотерапия включала прием тамоксифена в стандартной дозе 20 мг/сут.

В июне 2010 г. на фоне эндокринотерапии обнаружена единичная опухоль мягких тканей правой половины передней грудной стенки. При дополнительном обследовании других очагов поражения не обнаружено. Проведено комбинированное лечение в виде удаления опухоли и локальной лучевой терапии на ложе метастаза. Определен рецепторный статус удаленной метастатической опухоли – ЭР+; ПР-; Her2/neu++; дополнительное FISH-тестирование – амплификация отсутствует.

По завершении комбинированного лечения выполнены сцинтиграфия скелета, рентгеновская компьютерная томография (РКТ) органов грудной полости, брюшной полости, малого таза. Выявлены единичные метастазы в поясничных позвонках. С учетом характера процесса, биологического профиля метастатической и основной опухоли принято решение о проведении эндокринотерапии второй линии в виде приема анастрозола в стандартном режиме 1 мг/сут внутрь ежедневно на фоне приема бисфосфонатов – золедроновой кислоты в стандартном режиме 4 мг внутривенно капельно один раз в 28 дней.

При контрольном обследовании в апреле 2011 г. обнаружена положительная динамика в виде значительного уменьшения размеров очагов в поясничных позвонках. Лечение продолжено в прежнем режиме.

При обследовании в июле 2011 г. (сцинтиграфия скелета, РКТ органов грудной полости, брюшной полости, малого таза) – полная ремиссия поражений костей скелета. Продолжено лечение в виде эндокринотерапии второй линии.

При контрольном обследовании в декабре 2011 г. и марте 2012 г. ремиссия сохранялась. В июне 2012 г. обнаружена небольшая опухоль в мягких тканях правой подмышечной области. Других патологических очагов не выявлено. 20 июня 2012 г. в хирургическом отделении Пятигорского онкологического диспансера опухоль мягких тканей правой подмышечной области была удалена. Гистологически – метастаз протокового рака. Определен рецепторный статус удаленной метастатической опухоли – ЭР++; ПР-; Her2/neu++. Выполнено дополнительное FISH-тестирование – амплификация отсутствует, Ki-67 – 30%.

Проведено шесть циклов дополнительной химиотерапии – паклитаксел в монорежиме.

При контрольных обследованиях в сентябре и декабре 2012 г. ремиссия сохранялась, метастатических очагов не обнаружено. От предложенной эндокринотерапии больная отказалась.

До июня 2013 г. пациентка за медицинской помощью не обращалась. В июне 2013 г. резко ухудшилось общее состояние, развился болевой синдром второй степени.

При контрольном обследовании выявлены множественные метастазы в кости таза и крестец. С учетом тяжести общего состояния принято решение о проведении эндокринотерапии третьей линии на фоне применения бисфосфонатов. Назначена терапия фулвестрантом в стандартной дозе на фоне регулярного приема золедроновой кислоты. До мая 2016 г. – стабилизация процесса без появления новых очагов поражения на фоне терапии фулвестрантом.

В мае 2016 г. пациентка обратилась с жалобами на наличие множества плотных образований в мягких тканях правой половины грудной стенки. Выполнена аспирационная биопсия одного из образований. Цитологически – метастаз протокового рака. В июне 2016 г. выполнены сцинтиграфия скелета, РКТ органов грудной полости, брюшной полости, малого таза, костей черепа. Картина обнаруженных ранее поражений костей скелета – без существенной динамики. Дополнительно – опухолевая деструкция грудины, в мягких тканях правой половины грудной стенки множественные опухолевые очаги от 3 до 14 мм в диаметре, в правой плевральной полости выпот толщиной до 5 мм.

Принято решение о прекращении эндокринотерапии и переходе на химиотерапию препаратом эрибулин в монорежиме. На момент начала лечения – 1 балл по ECOG, индекс Карновского – 80%. Первый цикл (июнь 2016 г.) проведен в стандартной дозе 1,4 мг/м² внутривенно болюсно в 1-й и 8-й дни лечения.

При контрольном обследовании в сентябре 2016 г. – выраженная положительная динамика: отсутствие плеврита, полная редукция мягкотканных очагов передней грудной стенки с сохранением деструкции грудины.

До февраля 2017 г. проведено восемь циклов химиотерапии эрибулином в стандартной дозе. В процессе лечения отмечались эпизоды гематологической токсичности, разрешившиеся самостоятельно и не потребовавшие отмены препарата или модификации его дозы. При контрольном обследовании в феврале 2017 г. сохранялись деструктивные изменения грудины. Мягкие ткани передней грудной стенки не изменены, данных о плеврите нет. РКТ органов брюшной полости (рис. 1А, 1Б) – без выраженной патологии, РКТ органов малого таза (рис. 2) – признаки немногочисленных мелких остеосклеротических и остеобластических очагов в костях таза и головках бедренных костей 5–10 мм – без динамики. Канцеро-эмбриональный антиген (СЕА) – в норме, углеводный антиген (СА 15-3) – в норме, тканевый полипептидный антиген (ТРА-М) – в норме. На момент консультации – ECOG – 0, индекс Карновского – 100%.

На российский рынок выходит уникальный препарат халавен (эрибулин)

Хэтфилд, Великобритания, 17 сентября 2013 г. – На российском рынке появился Халавен® (Эрибулин), инновационный препарат для лечения метастатического рака молочной железы у пациенток, ранее прошедших не менее двух курсов химиотерапии метастатического заболевания . В ходе предшествующих курсов терапии должны были использоваться антрациклины и таксаны, кроме случаев, когда у пациенток имелись противопоказания к таким препаратам. Эрибулин – это первый препарат для монохимиотерапии, который обеспечивает более долгосрочную общую продолжительность жизни у пациенток с распространенным раком молочной железы, ранее проходивших интенсивное лечение, по сравнению с другими препаратами для монохимиотерапии

Это обнадеживающая новость для женщин, страдающих раком молочной железы. Развитие лекарственной терапии за последнее десятилетие позволило значительно увеличить продолжительность жизни больных. Однако появление нового лекарственного препарата открывает дальнейшие перспективы эффективного лечения», - говорит Доктор медицинских наук, профессор заведующая отделением химиотерапии ГУ Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина РАМН Вера Андреевна Горбунова. – «Применение эрибулина позволит осуществить новые курсы лечения и дает возможность женщинам с метастатическим раком молочной железы использовать новый препарат для достижения и поддержания ремиссии болезни. А это означает, что женщины смогут провести больше времени с близкими и любимыми людьми».

В России рак молочной железы – самая распространенная причина смерти среди женщин в возрасте от 45 до 55 лет. За последние 20 лет этот показатель подскочил на 64% . Это заболевание диагностируется примерно у 50 000 россиянок в год, то есть рак молочной железы грозит приблизительно каждой восьмой женщине.

«Скорость заболевания раком молочной железы в России растет вызывающими тревогу темпами, и мы рады, что Министерство здравоохранения России одобрило эрибулин и признало его клиническую ценность для лечения женщин с местнораспространенным и метастатическим раком молочной железы», – сказал Гари Хендлер, президент и генеральный директор отделения Eisai в Европе, на Ближнем Востоке и в Африке. - «Компания Eisai твердо намеревается обеспечить эффективное лечение россиянок с раком груди на последних стадиях, также, как она уже заботится о более 500 млн. пациентов во всем мире, нуждающихся в альтернативных методах лечения.

Сегодняшнее одобрение препарата также подтверждает нашу миссию - гуманный подход к лечению и заботе о пациентах (human health care, hhc)».

Результаты базового клинического исследования III фазы EMBRACE (исследование метастатического рака молочной железы, проведенное компанией Eisai для оценки терапии по выбору лечащего врача (TPC) по сравнению с эрибулином E7389) продемонстрировали увеличение выживаемости пациенток, принимавших эрибулин в среднем на 2,5 месяца по сравнению с пациентками, получавшими TPC (эрибулин – 13,1 мес., TPC – 10,6 мес., соотношение рисков – 0,81 (95%, доверительный интервал – 0,66, 0,99), номинальная величина p = 0,041) 2. Обновленный анализ показал, что эрибулин продлевает выживаемость пациенток в среднем на 2,7 мес. по сравнению с TPC (общая выживаемость – 13,2 мес. и 10,5 мес. соответственно, соотношение рисков – 0,81 (95%, доверительный интервал – 0,067, 0.96), номинальная величина p = 0,014)2. TPC - это активные методы лечения, которые сейчас используются врачами в реальной клинической практике.

Самыми распространенными побочными реакциями у пациенток, получавших эрибулин, являются слабость (утомление), нейтропения, алопеция (облысение), периферическая невропатия (онемение и покалывание в верхних и нижних конечностях), тошнота и запоры2.

Еврокомиссия одобрила эрибулин 17 марта 2011 года на основе результатов фазы III исследования EMBRACE.\эрибулин доступен в 50 странах мира.

Компания Eisai твердо намерена разрабатывать и поставлять новые высокоэффективные препараты для улучшения качества жизни людей с метастатическим раком молочной железы. Опираясь на огромный объем научных знаний и опыта, Eisai использует ресурсы во всем мире для поиска, проведения доклинических исследований и разработки низкомолекулярных препаратов, терапевтических вакцин и препаратов для биологической и поддерживающей терапии онкологических заболеваний при различных показаниях.

Примечания для редакторов

Эрибулин относится к ингибиторам динамики микротрубочек нетаксанового ряда для лечения пациентов с раком молочной железы, ранее прошедших не менее двух курсов химиотерапии метастатического заболевания, в которые входили антрациклины и таксаны.

Эрибулин входит в галихондриновую группу противоопухолевых средств. Галихондрины представляют собой натуральные вещества, выделенные из морской губки Halichondria okadai. Считается, что эрибулин тормозит фазу роста микротрубочек, не влияя на фазу укорачивания, что приводит к формированию тубулиновых агрегатов, не обладающих функциональной активностью.

Всемирное клиническое исследование фазы III (EMBRACE)2

Открытое рандомизированное глобальное многоцентровое исследование в двух параллельных группах EMBRACE (исследование метастатического рака молочной железы, проведенное компанией Eisai для оценки терапии по выбору лечащего врача (TPC) по сравнению с эрибулином E7389) было проведено для сравнения общей продолжительности жизни пациентов, получавших эрибулин, и пациентов, которым была назначена терапия по выбору лечащего врача Под терапией по выбору лечащего врача понимается одобренная для лечения рака монохимиотерапия, гормональная терапия или биологическая терапия, либо паллиативная или лучевая терапия, проводимая в соответствии с местной клинической практикой. Исследование проводилось на 762 пациентах с метастатическим раком молочной железы, получивших ранее от двух до пяти курсов химиотерапии, в том числе, с использованием антрациклинов и таксанов. Подавляющее большинство (96%) пациентов группы терапии по выбору лечащего врача прошли химиотерапию.

В фазе III исследования группы (всего 762 человека) было показано, что эрибулин продлил среднюю общую продолжительность жизни всей группы пациенток с метастатическим раком молочной железы, ранее проходивших интенсивное лечение, на 2,5 мес. по сравнению с пациентками, проходившими терапию по выбору лечащего врача (13,1 против 10,6, соотношение рисков: 0,81 (95%, доверительный интервал 0,066, 0,99), номинальная величина p = 0,041).Новые результаты базового клинического исследования III фазы EMBRACE подтвердили эти результаты, продемонстрировав увеличение продолжительности жизни пациенток, принимавших эрибулин, в среднем, на 2,7 месяца по сравнению с пациентками, получавшими TPC (общая выживаемость составляет 13,2 мес. и 10,5 мес. соответственно, соотношение рисков – 0,81 (95%, доверительный интервал – 0,067, 0,96), номинальная величина p = 0,014).2. Запланированный анализ результатов у пациенток в регионе исследования 1 (Северная Америка / Западная Европа / Австралия) продемонстрировал значительное увеличение общей продолжительности жизни при приеме эрибулина по сравнению с терапией по выбору лечащего врача: этот показатель возрос на 3,0 месяца (номинальная величина p = 0,009).

Наиболее распространенные побочные реакции у пациенток, получавших в рамках исследования EMBRACE эрибулин, – это утомление (астения), снижение количества борющихся с инфекциями лейкоцитов (нейтропения), выпадение волос (алопеция), онемение и покалывание в верхних и нижних конечностях (периферическая нейропатия), тошнота и запоры. Периферическая нейропатия, наблюдавшаяся менее чем у 5% пациенток, участвовавших в исследовании EMBRACE, чаще всего приводила к прекращению приема эрибулина. Вследствие нейтропении прием эрибулина прекратили только 0,6% пациенток. случаев летального исхода в результате серьезных побочных эффектов, прерывания лечения или пропуска доз препарата было меньше, чем в группе терапии по выбору лечащего врача.

Eisai в онкологии

Мы сочетаем стремление к значительному прогрессу в области онкологических исследований на базе научных знаний и опыта с полным комплексом ресурсов для поиска, доклинического изучения и разработки низкомолекулярных препаратов, терапевтических вакцин и препаратов для биологической или поддерживающей терапии рака при различных показаниях.

О компании Eisai

Eisai – одна из ведущих компаний на мировом рынке фармацевтических исследований. Наша миссия – уделять основное внимание пациентам и их близким и повышать эффективность здравоохранения. Мы называем это человеческим подходом к здравоохранению (human health care, hhc).

Научно-исследовательская работа Eisai сосредоточена в трех основных областях:

• Онкология, в том числе, противоопухолевая терапия, регрессия новообразований, блокирование новообразований, антител и т. д.

• Неврология, в том числе, болезни Альцгеймера, эпилепсии, болевого синдром аи потери веса.

• Сосудистая/иммунологическая реакция, в том числе, тромбоцитопения, ревматоидный артрит, псориаз и воспалительная болезнь кишечника.

Компания Eisai ведет деятельность в США, Азии, Европе и у себя на родине, в Японии. Ее штат насчитывает более 10 000 сотрудников по всему миру. Центр знаний Eisai в Хэтфилде (Великобритания) недавно был расширен: теперь там есть и высокопроизводительное универсальное упаковочное предприятие. Кроме того, компания недавно вышла на рынки Европы, Ближнего Востока, Африки, России и Океании (регион EMEA). Отделы сбыта и маркетинга Eisai EMEA работают более чем в 20 странах, в том числе, в Великобритании, Франции, Германии, Италии, Испании, Швейцарии, Швеции, Ирландии, Австрии, Дании, Финляндии, Норвегии, Португалии, Чехии, Словакии, Нидерландах, Бельгии и на Ближнем Востоке.

Онкологический центр Vall d’Hebron, Барселона, Испания

В статье анализируются результаты 3-й фазы исследования по сравнению эффективности терапии эрибулином и препаратом по выбору врача, которое показало, что эрибулин является одним из наиболее эффективных способов продлить жизнь женщинам с метастатическим раком молочной железы. III фаза исследования EMBRACE проводилась с 2006 по 2008 гг. В исследовании участвовали 762 пациента из 19 стран, которые были разбиты на группы: часть женщин принимали эрибулин в качестве метода лечения, а другая часть – терапию по выбору врача (ТВВ), причем 96% из них получали химиотерапию. Среднее увеличение продолжительности жизни при лечении эрибулином составило 3,9 мес против 2,1 мес при терапии по выбору врача. Данное исследование показало, что выживаемость у пациентов, использующих эрибулин, выше, чем у женщин, использующих терапию врачебного выбора. Медиана средней выживаемости для эрибулина – 13,1 мес в сравнении с 10,6 месяцев у ТВВ. Выживаемость – 53,9% в группе эрибулина и 43,7% – у ТВВ. Глобальное исследование EMBRACE установило новый стандарт лечения для женщин с метастатическим раком молочной железы, в том числе с опытом химиотерапии. Согласно его данным, лечение эрибулином дает больший эффект, чем стандартные методы лечения. В заключение можно отметить, что препарат эрибулин безопасен и при этом повышает выживаемость женщин с метастатическим раком молочной железы. Эрибулин может стать новым стандартом лечения в России. Результаты исследования показывают, что увеличение выживаемости является реальной и достижимой целью при оценке новых методов лечения женщин с метастатическим раком молочной железы.
Ключевые слова: метастатический рак молочной железы, эрибулин, терапия, продолжительность жизни.

Сведения об авторе:
Д-р Х.Кортес, глава программы по лечению рака молочной железы, онкологическое отделение ведущего университетского госпиталя Vall d’Hebron, Барселона

Advances in the Treatment of Metastatic Breast Cancer

J. Cortes

Vall d’Hebron Oncology Center, Barcelona, Spain

The paper analyses the results of 3d phase trial for comparison of eribulin and other drug (chosen by oncologist). The trial results show that eribulin is one of the most effective drugs to extend the life of women with metastatic breast cancer. 3d phase of EMBRACE trial was carried out in 2006-2008. This trial included 762 patients from 19 countries; all patients were divided into groups of eribulin treatment and “chosen by oncologist” treatment; 96% of patients were prescribed to chemotherapy. The average increase in life expectancy in eribulin group was 3.9 months vs 2.1 months in “chosen by oncologist” treatment group. This study showed that the survival in case of eribulin use was higher than other drug treatment. The median average survival for eribulin was 13.1 months compared to 10.6 months in “chosen by oncologist” treatment group. Survival rate in eribulin group was 53.9%, compared to 43.7% in the second group. Global EMBRACE study established a new standard of treatment for women with metastatic breast cancer, including the experience of chemotherapy. According to its data, eribulin treatment is more effective than standard treatment. In conclusion, it should be admitted that eribulin is safe and increases survival of women with metastatic breast cancer. Eribulin may become the new standard of treatment in Russia. Increase in survival is a realistic and achievable goal, according to the evaluation of new treatments approaches for metastatic breast cancer.
Keywords: metastatic breast cancer, eribulin, treatment, life expectancy.

В России рак груди является наиболее распространенной причиной смертности у женщин в возрасте 45–55 лет; только лишь за последние 20 лет уровень смертности из-за рака груди увеличился на 64%. Каждый год рак молочной железы диагностируется приблизительно у 50 000 российских женщин, при этом примерно у каждой восьмой женщины существует предрасположенность к развитию этого заболевания [1].

Крайне важно, чтобы онкологи, фармацевты и другие специалисты продолжали разработку новых форм и методов лечения рака молочной железы. В частности, в новых вариантах лечения нуждаются женщины с раком на поздней стадии или рецидивирующим метастатическим раком молочной железы, особенно те из них, которые уже неоднократно проходили курсы лечения, поскольку многие из таких пациенток либо не отвечают на лечение, либо невосприимчивы к противоопухолевым агентам, таким как антрациклины или таксаны.

На сегодняшний день выбор лечения рака молочной железы зависит от типа рака и серьезности заболевания. Задачи лечения заключаются в том, чтобы контролировать симптомы, предотвращать развитие тяжелых осложнений, повысить выживаемость и поддерживать качество жизни. Обычно лечение рака молочной железы на поздней стадии ставит целью сохранение качества жизни, а не продление самого срока жизни, тем не менее, в последнее время наблюдаются определенные изменения в том, каким образом можно лечить распространенный рак молочной железы – появляются новые варианты лечения, позволяющие продлевать жизнь.

Статья посвящена анализу проведенного недавно третьего основного этапа испытаний EMBRACE (Eisai Metastatic Breast Cancer Study Assessing Treatment of Physician’s Choice – TPC Versus Eribulin E7389 – исследования эффективности лечения метастатического рака груди с использованием препарата эрибулин (E7389) по сравнению с лекарствами, назначенными лечащим врачом). Это глобальное мультицентровое рандомизированное открытое исследование эффективности эрибулина показало, что эрибулин является первым однокомпонентным препаратом, позволяющим значительно повысить общую выживаемость у женщин, уже проходивших многократное лечение метастатического рака молочной железы.

Эрибулин относится к ингибиторам динамики микротрубочек нетаксанового ряда, принадлежащим к галихондриновой группе противоопухолевых средств. По своей структуре препарат представляет собой упрощенный синтетический аналог галихондрина B, натурального вещества, выделенного из морской губки Halichondria okadai.

Исследование EMBRACE
Материал и методы

В рамках третьего этапа испытаний EMBRACE [2] осуществлялось сравнение общего уровня выживаемости среди многократно проходивших лечение пациентов, которые получали эрибулин, по сравнению с пациентами, получившими другие виды терапии. За период с 16 ноября 2006 г. по 17 ноября 2008 г. 762 пациента из 135 центров в 19 странах мира были случайным образом распределены по группам лечения. В ходе испытаний 508 уже проходивших активное лечение женщин с локально рецидивирующим или метастатическим раком молочной железы получали эрибулин (первая группа), и 254 женщины (вторая группа) получали лечение в соответствии с рекомендациями лечащего врача (treatment of physician choice – TPC). В ходе исследования 1% участников покинули его по различным причинам: в начале исследования в группе эрибулина принимало участие 508 человек – осталось 503 и в группе TPC – осталось 247. Ни один из пациентов второй группы не получал одну лишь паллиативную терапию; большинство (238 человек из 247 или 96%) получали химиотерапию, которая в большинстве случаев была представлена винорелбином, гемцитабином или капецитабином. В исследовании участвовали только те пациенты, которые прошли от двух до пяти схем химиотерапии, в том числе (при отсутствии противопоказаний) с использованием антрациклина и таксана. Основная цель исследования заключалась в сравнении общих показателей выживаемости между этими двумя группами пациентов. Вторая группа пациентов находилась в трех разных регионах, поэтому была разделена на 1, 2 и 3 регионы.

Базовые демографические показатели этих групп были тщательно сбалансированы. Пациенты уже проходили активное лечение (в среднем у пациентов уже было четыре курса химиотерапии); 559 (73%) человек из 762 пациентов уже принимали капецитабин. В целом у 16% (123 из 762 пациентов) наблюдался HER2-положительный рак и у 19% (144 пациентов) был трижды негативный рак молочной железы. Наиболее распространенными точками развития метастазов были кости и печень; у 386 (51%) пациентов из 762 наблюдалось метастатическое развитие, задевавшее 3 и более органов.

Медианная продолжительность лечения эрибулином (n=503) составляла 3,9 мес (от 0,7 до 16,3); 295 пациентов из 503 (59%) получали пять и более циклов эрибулина (от 1 до 23). Медианная длительность лечения TPC составила 2,1 мес (от 0,03 до 21,2) для пациентов, получающих химиотерапию (n=238), и 1,0 мес (от 0,8 до 6,2) для пациентов, которым была назначена гормональная терапия (n=9). Временные прекращения терапии, задержки и сокращения доз предпринимались, соответственно, для 28 (6%), 248 (49%) и 145 (29%) из 503 пациентов в группе, получавшей лечение эрибулином, и 21 (9%), 98 (41%) и 63 (26%) из 238 пациентов в группе, получавшей химиотерапию TPC.

Результаты исследования

Исследование достигло основной поставленной цели, продемонстрировав значительное увеличение среднего показателя выживаемости среди пациентов, получавших эрибулин, по сравнению с пациентами в группе TPC (HR – 0,81; 95% CI – 0,66–0,99; p=0,041), при этом число смертей в группе эрибулина составляло 274 (54%), а в группе TPC – 148 (58%). Медианная общая выживаемость составила 13,1 мес (95% CI – 11,8–14,3) для пациентов, получавших эрибулин, и 10,6 мес (9,3–12,5) – для пациентов в группе TPC; выживаемость более года наблюдалась у 53,9% пациентов, получавших эрибулин, и у 43,7% пациентов – в группе TPC. Диагностический подгрупповой анализ с учетом коэффициента стратификации показал значительное увеличение общего показателя выживаемости в регионе 1 (n=488) для пациентов, получавших эрибулин, по сравнению с теми, кто получал TPC (медианная выживаемость, соответственно, 13,1 мес [95% CI – 11,8–14,9] и 10,1 мес [8,4–10,9] (HR – 0,72, 95% CI – 0,57–0,92; p=0,009). Показатель HR был близок к 1 для пациентов из регионов 2 (n=193; HR 1,09, 95% CI 0,70–1,71) и 3 (n=81; HR 0,91, 0,47–1,78). По данным независимой экспертизы в популяции с назначенным лечением (ITT-population) медианная выживаемость без прогрессирования заболевания составила 3,7 месяцев (95% CI 3,3–3,9) для пациентов, получавших эрибулин, и 2,2 месяца (2,1–3,4) для группы TPC (HR 0,87; 95% CI 0,71–1,05; p=0,137).

Медиана выживаемости без прогрессирования заболевания была аналогичной и в исследовательской оценке популяции ITT, но разница между группами лечения была значительна (HR – 0,76, 95% CI – 0,64–0,90; p=0,002;). Из исследовательского анализа были исключены данные меньшего числа пациентов, чем из независимого анализа (127 против 241), в результате чего в исследовательском анализе наблюдалось большее число случаев прогрессирования, чем в независимом анализе (635 против 521). В протокольной популяции медиана выживаемости без прогрессирования была схожей с показателями ITT популяции, при этом значительные улучшения при использовании эрибулина по сравнению с TPC наблюдались как в независимом, так и в исследовательском анализе. Объективный ответ на лечение был зафиксирован у 57 (12%) из 468 пациентов, получивших лечение эрибулином, и у 10 (5%) из 214 пациентов, получивших TPC лечение (p=0,002) в рамках независимого анализа среди пациентов с измеряемыми проявлениями болезни, включая три полных ответа для пациентов, получавших эрибулин, и ни одного ответа у пациентов из группы TPC. Медиана продолжительности ответа у пациентов, получавших эрибулин, составляла 4,2 мес (95% CI – 3,8–5,0), а у пациентов из группы TPC – 6,7 мес (6,7–7,0) (p=0,159); уровень клинического ответа составил 23% для пациентов, получавших эрибулин (106 из 468 пациентов) и 17% для пациентов, получавших TPC (36 из 214 пациентов). Результаты объективного ответа и клинические результаты были схожими и в исследовательском анализе.

FDA одобрило эрибулин для лечения нерезектабельной или метастатической липосаркомы

Саркомы мягких тканей (СМТ) относятся к одним из наиболее серьезных злокачественных заболеваний человека. Опухолевые клетки при этом поражают первичную мезенхиму, дающую впоследствии начало образованию соединительной ткани, сухожилий, мышц, связок и пр. По данным Национального института рака США (National Cancer Institute, NCI) в 2014 г. в стране было диагностировано 12 000 случаев СМТ. Первичная опухоль при этом может находиться в различных областях тела, но излюбленными местами локализации СМТ являются голова, шея, верхние и нижние конечности, туловище и живот. Особенностью СМТ является частое гематогенное метастазирование (24-52,6%) и значительно реже – лимфогенное (2,9-10%).

Несмотря на то, что СМТ являются относительно редкими онкологическими заболеваниями, составляющими 1% от всех злокачественных новообразований, высокая частота метастазирования, также как и высокая вероятность рецидива после проведенного лечения, привлекает к данной патологии дополнительное внимание исследователей и врачей. В настоящее время описано более 30 различных гистологических типов СМТ. Критерии точного определения клеточного источника той или иной опухоли до сих пор остаются предметом споров между гистопатологами.

Одним из видов СМТ является липосаркома – злокачественная опухоль, возникающая из клеток жировой ткани. Наиболее часто первичный очаг обнаруживается на бедре и в забрюшинном пространстве у лиц в возрасте 50-65 лет. Некоторые липосаркомы растут очень медленно, другие – отличаются быстрым ростом. Несмотря на проводимое лечение (хирургическое удаление опухоли, лучевая терапия и химиотерапия), приблизительно у трети больных возникают рецидивы заболевания. Общая 5-летняя выживаемость после комплексного лечения составляет не более 60%. Отсутствие онкологической настороженности, как у больных, так и у врачей, приводит к диагностике у большинства пациентов метастатического процесса. Прогноз при этом является неблагоприятным.

28 января 2016 г. Управлением по контролю над качеством пищевых продуктов и лекарственных средств США (FDA) был одобрен препарат эрибулин (эрибулин мезилат) компании Eisai. Эрибулин, также известный как Халавен (Halaven), является новым микротрубочковым ингибитором для лечения нерезектабельной или метастатической липосаркомы у больных, получавших лечение антрациклинами. Благодаря уникальному механизму действия препарат обладает более высокой, чем другие ингибиторы микротрубочек, противоопухолевой активностью. Помимо этого, предполагается, что эрибулин обладает большим потенциалом преодоления химиорезистентности, являющейся существенной клинической проблемой.

Ранее препарат был одобрен для лечения больных местно-распространенным или метастатическим раком молочной железы, у которых прогрессирование наступало после применения как минимум двух режимов химиотерапии, которую назначали по поводу распространенного заболевания и включавшую антрациклины и таксаны.

Настоящее одобрение FDA основано на результатах открытого рандомизированного мультицентрового исследования 3 фазы, в котором приняли участие больные нерезектабельной или метастатической липосаркомой или лейомиосаркомой. Все пациенты ранее получали как минимум две линии индукционной терапии, одна из которых должна была быть на основе антрациклинов. Критерием включения было зарегистрированное прогрессирование заболевания в пределах 6 мес. до момента рандомизации.

Пациенты были рандомизированы в две группы. Первая группа больных получала эрибулин (1,4 мг/м 2 в 1 и 8 дни) каждые 3 недели. Вторая группа больных получала дакарбазин (850 мг/м 2 , 1000 мг/м 2 или 1200 мг/м 2 в 1 день) каждые 3 недели. Выбор дозы дакарбазина был на усмотрение исследователя. Лечение проводилось до появления признаков прогрессирования заболевания, развития непереносимой токсичности терапии или отказа пациента от лечения. При выборе терапии учитывались данные гистологии (липосаркома или лейомиосаркома), число предыдущих линий химиотерапии (2 или >2) и место проведения исследования. При прогрессировании заболевания у больных, получавших терапию дакарбазином, лечение эрибулином не проводилось.

Основным критерием эффективности была оценка общей выживаемости (ОВ). Помимо этого проводили оценку выживаемости без прогрессирования (ВБП) и частоты ответа (ЧО) на терапию.

В общей сложности в исследовании приняли участие 446 больных, половина из которых (n=225) получала эрибулин, тогда как вторая половина (n=221) – дакарбазин. Средний возраст пациентов составил 56 (24-83) лет, в основном женщины (67%) в общем удовлетворительном состоянии (ECOG 0 – 44%, ECOG 1 – 53%). У 303/446 (68%) больных была лейомиосаркома, у оставшейся трети пациентов (143/446 (32%)) – липосаркома. Более 2 линий индукционной химиотерапии получили 209/446 (47%) больных.

По результатам данного исследования медиана ОВ в группе больных, получавших эрибулин, составила 13,5 мес., тогда как в группе больных, получавших лечение дакарбазином, – 11,3 мес. (HR=0,75; 95% CI: [0,61-0,94]; p=0,011). Ни в одной из исследуемых групп не было достигнуто значимых преимуществ как в показателе ВБП, так и в ЧО.

При проведении подгруппового анализа оказалось, что у больных липосаркомой, находившихся на терапии эрибулином, медиана ОВ была выше по сравнению с больными липосаркомой, получавшими дакарбазин (15,6 мес. и 8,4 мес. соответственно; HR=0,51; 95% CI: [0,35-0,75]). Аналогичное преимущество было выявлено у данной группы больных в отношении показателя ВБП (2,9 мес. и 1,7 мес. соответственно; HR=0,52; 95% CI: [0,35-0,78]).

При проведении подгруппового анализа у больных лейомиосаркомой разницы в показателях ОВ и ВБП у больных, получавших эрибулин или дакарбазин, выявлено не было. Медиана ОВ составила 12,8 мес. и 12,3 мес. соответственно (HR=0,90; 95% CI: [0,69-1,18]); медиана ВБП была 2,2 мес. и 2,6 мес. соответственно (HR=1,05; 95% CI: [0,81-1,35]).

Профиль безопасности был оценен у 223 больных липосаркомой или лейосаркомой, получавших эрибулин. Среди нежелательных явлений чаще всего (≥25%) встречались усталость, тошнота, алопеция, запор, периферическая нейропатия, боль в брюшной полости, лихорадка. Среди нежелательных явлений 3-4 ст. чаще всего наблюдались нейтропения (10/223 [4,9%] больных) и лихорадка (10/223 [4,5%]). У 2/223 (0,9%) пациентов, находившихся на терапии эрибулином, развилась фебрильная нейтропения и у 2/223 (0,9%) больных – сепсис, завершившийся летальным исходом. Среди лабораторных изменений 3-4 ст. чаще всего (≥5%) встречались нейтропения, гипокалиемия и гипокальциемия. Основными причинами прекращения лечения были усталость и тромбоцитопения – 2/223 (0,9%) пациента.

На основании результатов исследования рекомендованной дозой эрибулина в терапии больных нерезектабельной/метастатической липосаркомой стала доза в 1,4 мг/м 2 в 1 и 8 дни, каждые 3 недели.

Таким образом, данное исследование продемонстрировало некоторое расширение возможностей лечения пациентов нерезектабельной/метастатической липосаркомой. Вполне возможно, что его результаты не только вселят надежду в больных, но и позволят многим онкологам, ежедневно борющимся с данной патологией, не сдаваться.

Источник: Вебсайт FDA.

Copyright © Российское общество клинической онкологии (RUSSCO)
Полное или частичное использование материалов возможно только с разрешения администрации портала.

Фармакологическое действие

Противоопухолевое средство галихондриновой группы, ингибитор динамики микротрубочек нетаксанового ряда. По своей структуре препарат представляет собой упрощенный синтетический аналог галихондрина В, натурального вещества, выделенного из морской губки Halichondria okadai.

Эрибулин тормозит фазу роста микротрубочек, не влияя на фазу укорачивания, что приводит к формированию тубулиновых агрегатов, не обладающих функциональной активностью. Противоопухолевое действие эрибулина реализуется через тубулин-опосредованный антимитотический механизм, ведущий к блокаде клеточного цикла в фазах G 2 /M и нарушению формирования митотических веретен, что, в итоге, приводит к апоптотической гибели клетки в результате длительной блокировки митоза.

Эрибулин также влияет на микроокружение опухоли и ее фенотип с помощью механизмов, которые не связаны с его антимитотическим эффектом. Эти дополнительные эффекты эрибулина включают: (I) ремоделирование сосудистого русла опухоли, при котором улучшается перфузия центральной части опухоли и снижается ее гипоксия, и (II) фенотипический переход более агрессивных мезенхимальных фенотипов в менее агрессивные эпителиальные посредством инверсии эпителиально-мезенхимального перехода.

Фармакокинетика

Фармакокинетические параметры эрибулина не зависят от дозы или времени в интервале от 0.22 до 3.53 мг/м 2 .

Фармакокинетика эрибулина характеризуется быстрой фазой распределения, сменяемой продолжительной фазой выведения с конечным T 1/2 , в среднем, около 40 ч. Препарат имеет большой V d (в среднем от 43 до 114 л/м 2 ).

При концентрациях в плазме человека от 100 до 1000 нг/мл связывание эрибулина с белками плазмы составляет от 49% до 65%.

После введения пациентам 14 С-меченого эрибулина фракция неизмененного препарата в плазме была подавляющей. Концентрации метаболитов соответствовали менее 0.6% исходного эрибулина, подтверждая тот факт, что значимых метаболитов эрибулина в организме человека не образуется.

Клиренс эрибулина составляет в среднем от 1.16 до 2.42 л/ч/м 2 . При еженедельном введении эрибулина значимой кумуляции не наблюдается.

Выводится эрибулин, главным образом, с желчью. Транспортный белок, отвечающий за экскрецию препарата с желчью, в настоящее время неизвестен. Доклинические исследования указывают на участие в этом процессе Р-гликопротеина. Однако показано, что в клинически значимых концентрациях эрибулин не является ингибитором P-гликопротеина in vitro.

In vivo сопутствующее введение кетоконазола, являющего ингибитором P-гликопротеина, не оказывает влияния на фармакокинетические параметры эрибулина (AUC и C max ).

Исследования in vitro показали, что эрибулин не является субстратом транспортера органических катионов (ОСТ1).

После введения пациентам 14 С-меченного эрибулина примерно 82% дозы выводилось с калом и 9% - с мочой. Большую часть радиоактивной метки в кале и моче составляет неизмененный эрибулин.

У пациентов с печеночной недостаточностью легкой (класс А по шкале Чайлд-Пью) или средней (класс В по шкале Чайлд-Пью) степени тяжести, связанной с образованием метастазов в печени, экспозиция эрибулина была выше, соответственно, в 1.8 и 3 раза по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени.

Применение эрибулина в дозе 1.1 мг/м 2 у пациентов с легкой печеночной недостаточностью и в дозе 0.7 мг/м 2 - у пациентов с умеренной печеночной недостаточностью обеспечивало примерно ту же экспозицию, что и при применении 1.4 мг/м 2 у пациентов с нормальной функцией печени.

У пациентов с почечной недостаточностью средней и тяжелой степени наблюдалось увеличение AUC с поправкой на дозу в 1.5 раза.

Показания активного вещества ЭРИБУЛИН

Местно-распространенный или метастатический рак молочной железы у пациентов, получавших ранее не менее одного режима химиотерапии по поводу распространенного заболевания. Предшествующая терапия должна включать антрациклины и таксаны в адъювантном режиме или в условиях метастатической формы заболевания (за исключением тех пациентов, которым не могли назначаться данные препараты).

Неоперабельная липосаркома у пациентов, получавших ранее химиотерапию антрациклинами по поводу распространенного или метастатического заболевания (за исключением тех пациентов, которым не могли назначаться данные препараты).

Открыть список кодов МКБ-10

Код МКБ-10	Показание
C49	Злокачественное новообразование других типов соединительной и мягких тканей
C50	Злокачественное новообразование молочной железы

Режим дозирования

Рекомендуемая доза препарата составляет 1.4 мг/м 2 в 1-й и 8-й дни каждого 21-дневного цикла.

При развитии проявлений токсичности требуется коррекция дозы эрибулина.

После снижения дозы эрибулина ее обратное повышение в последующих циклах не рекомендуется.

Побочное действие

Определение категорий частоты нежелательных явлений: очень часто (≥1/10 случаев); часто (≥1/100, Инфекционные и паразитарные заболевания: часто - инфекция мочевыводящих путей, пневмония, кандидоз полости рта, герпес слизистой оболочки полости рта, инфекция верхних дыхательных путей, назофарингит, ринит, опоясывающий лишай; нечасто - сепсис, нейтропенический сепсис, септический шок.

Со стороны крови и лимфатической системы: очень часто - нейтропения, лейкопения, анемия; часто - лимфопения, фебрильная нейтропения, тромбоцитопения; редко - диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови.

Со стороны обмена веществ: очень часто - снижение массы тела; часто - гипокалиемия, гипомагниемия, обезвоживание, гипергликемия, гипофосфатемия.

Со стороны нервной системы: очень часто - периферическая невропатия, головная боль; часто - бессонница, депрессия, головокружение, гипестезия, летаргия, нейротоксичность.

Со стороны органов чувств: часто - повышение слезоотделения, конъюнктивит, вертиго, звон в ушах.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - тахикардия, "приливы", тромбоэмболия легочной артерии; нечасто - тромбоз глубоких вен.

Со стороны дыхательной системы: очень часто - диспноэ, кашель; часто - орофарингеальная боль, носовое кровотечение, ринорея; нечасто - интерстициальные заболевания легких.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - снижение аппетита, тошнота, запор, диарея, рвота; часто - боль в животе, стоматит, сухость ротовой полости, диспепсия, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, вздутие живота, дисгевзия; нечасто - язвенное поражение слизистой оболочки ротовой полости, панкреатит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - повышение активности АСТ, АЛТ, ГГТ, гипербилирубинемия; нечасто - гепатотоксичность.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - алопеция; часто - сыпь, зуд, поражение ногтей, ночная потливость, сухость кожи, эритема, гипергидроз, ладонно-подошвенная эритродизестезия; частота неизвестна - синдром Стивенса-Джонсона/токсический эпидермальный некролиз.

Аллергические реакции: нечасто - ангионевротический отек.

Со стороны костно-мышечной системы: очень часто - артралгия и миалгия, боль в спине, боль в конечностях; часто - боль в костях, мышечный спазм, мышечно-скелетная боль и боль в груди, мышечная слабость.

Со стороны мочевыделительной системы: часто - дизурия; нечасто - гематурия, протеинурия, почечная недостаточность.

Общие реакции: очень часто - утомляемость/астения, лихорадка; часто - мукозиты, периферические отеки, боль, озноб, боль в груди, гриппоподобный синдром.

Противопоказания к применению

Беременность, период лактации (грудного вскармливания); возраст до 18 лет; повышенная чувствительность к эрибулину.

Применение при беременности и кормлении грудью

Противопоказано применение при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

Женщины фертильного возраста должны быть проинформированы о необходимости применения контрацептивных средств в период лечения эрибулином, или в период лечения их партнеров, а также в течение 3 месяцев после его завершения.

В доклинических исследованиях наблюдалась тестикулярная токсичность препарата. До начала лечения пациентам мужского пола следует обратиться за консультацией по поводу консервации спермы, поскольку при лечении эрибулином существует вероятность развития необратимого бесплодия.

Применение у пожилых пациентов

Препарат противопоказан для применения у пожилых пациентов

Особые указания

С осторожностью следует применять при синдроме врожденного удлинения интервала QT; заболеваниях сердца (сердечная недостаточность, брадиаритмия); электролитном дисбалансе (например, гипокалиемия, гипомагниемия); одновременном приеме лекарственных средств, удлиняющих интервал QT (в т.ч. антиаритмических IA и III классов); одновременном приеме лекарственных средств, обладающих узким терапевтическим диапазоном и метаболизирующихся преимущественно изоферментом СYP3А4; при тяжелой печеночной недостаточности и нарушении функции печени, связанном с циррозом (применение препарата у данной группы пациентов не изучалось); почечной недостаточности средней и тяжелой степени.

У каждого пациента перед введением любой дозы эрибулина следует проводить клинический анализ крови. Лечение эрибулином можно начинать только при значении АЧН выше 1.5×10 9 /л и числе тромбоцитов выше 100×10 9 /л.

При развитии фебрильной нейтропении, а также при тяжелой нейтропении или тромбоцитопении, следует скорректировать лечение.

При активности АЛТ или АСТ, превышающей ВГН более чем в 3 раза, повышается риск развития нейтропении 4 степени и фебрильной нейтропении. При значениях билирубина, превышающих ВГН более чем в 1.5 раза, также повышается риск развития нейтропении 4 степени и фебрильной нейтропении, хотя данные, подтверждающие эту зависимость, ограничены.

При тяжелой нейтропении по решению лечащего врача и в соответствии с действующими рекомендациями может быть назначен гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ) или его аналог.

Следует вести постоянное наблюдение за возможными признаками периферической моторной или сенсорной невропатии у пациентов. Развитие тяжелой периферической невропатии требует задержки введения или уменьшения дозы.

В период лечения мониторинг ЭКГ рекомендуется проводить у пациентов с сердечной недостаточностью и брадиаритмиями, а также при одновременном приеме лекарственных средств, удлиняющих интервал QT (в т.ч. антиаритмических IA и III классов). До начала лечения следует скорректировать электролитный дисбаланс (например, гипокалиемию, гипомагниемию), а на фоне лечения мониторировать содержание этих электролитов в крови.

Лекарственное взаимодействие

Согласно исследованиям in vitro, эрибулин может быть слабым ингибитором изофермента СYP3А4. Данные in vivo не доступны. При одновременном применении с лекарственными средствами, обладающими узким терапевтическим диапазоном и метаболизирующимися преимущественно изоферментом СYP3А4 (например, алфентанил, циклоспорин, эрготамин, фентанил, пимозид, хинидин, сиролимус, такролимус) следует проявлять осторожность и вести наблюдение за нежелательными явлениями.

Читайте также: